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Efecto concentración elevada IL6

Niveles elevados de IL-6 en la artritis reumatoide

La interleucina-6 (IL-6) es una de las citocinas más abundantes en el suero y líquido sinovial de las articulaciones inflamadas de pacientes con AR. Se ha asociado a la actividad de la enfermedad, la destrucción articular y las manifestaciones sistémicas.1

Mientras que los niveles normales de IL-6 son vitales para la homeostasis del proceso inflamatorio, los niveles elevados y persistentes de IL-6 pueden desempeñar un papel clave en la interrupción de la homeostasis afectando a la función de una amplia variedad de células. La IL-6 también activa las vías inflamatorias.1-10

Niveles elevados de IL-6 desempeñan una función clave en la inflamación crónica al estimular y facilitar las interacciones entre el sistema inmunitario innato y adaptativo.1,10,11

Los niveles elevados de IL-6 y el receptor soluble de IL-6 (soluble IL-6 receptor, sIL-6R) se asocian a la actividad de la AR12,13

Referencias

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IL-6 y manifestaciones articulares de la AR

Los niveles elevados de IL-6 desempeñan una función clave en las manifestaciones articulares de la artritis reumatoide (AR)1-4

Los niveles elevados de interleucina-6 (IL-6) perpetúan la sinovitis crónica1,5,6*

• Activan las células y mediadores proinflamatorios de las articulaciones, como los neutrófilos, macrófagos, sinoviocitos de tipo fibroblasto (STF), linfocitos T y linfocitos B 4,7-13

• Degradan el cartílago al activar la liberación de catepsinas y metaloproteinasas de matriz (MPM) por parte de los STF y los condrocitos14-18

• Estimulan la osteoclastogenia y la actividad osteoclástica, lo que provoca daño estructural a partir de la reabsorción ósea. También existen indicios de que la IL-6 y/o el receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R) está implicado en la regulación de precursores osteoclásticos en la médula ósea (células madre hematopoyéticas) antes y durante la artritis reumatoide3,4,10,18-20

*Según datos preclínicos, ex-vivo y clínicos.

Efectos del aumento de la vía de señalización de la IL-6 sobre el metabolismo óseo en la AR

La AR aumenta la destrucción ósea. En la evaluación clínica del líquido sinovial de pacientes con AR, se determinó que la relación: ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa-β (receptor activator of nuclear factor kappa-β ligand, RANKL)/osteoprotegerina (OPG), reflejaba la función osteoclástica, y que un índice mayor de RANKL/OPG se correlaciona con una hiperactividad osteoclástica y una reabsorción ósea en las articulaciones afectadas por la AR.1,9,19,21-24

La IL-6 puede afectar a la relación RANKL/OPG mediante dos mecanismos durante la inflamación por AR estimulándola directamente25,26:

• Los osteoblastos aumentan la expresión del RANKL, que puede ligarse a los osteoclastos y provocar su activación

• Linfocitos Th17, que producen la IL-17. La concentración de IL-17 es significativamente mayor en el líquido sinovial de pacientes con AR

La IL-6 provoca que los macrófagos/monocitos produzcan IL-1 y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). La IL-17, IL-1 y TNF-α estimulan la proliferación y activación de linfocitos T, lo cual contribuye al daño tisular en la AR. Cabe destacar que estos linfocitos T recién formados y activados pueden expresar el RANKL.27

Por lo tanto, el aumento del número de linfocitos T que expresan el RANKL también aumenta la relación RANKL/OPG y propicia la función osteoclástica.28

El aumento de la función osteoclástica altera el equilibrio entre la reabsorción/formación ósea hacia la reabsorción, lo que da como resultado una reducción de la densidad mineral ósea en pacientes con AR. El aumento de la vía de señalización de la IL-6 también inhibe la regeneración ósea al afectar a la osteogenia.1,10,19,29,30

El aumento de la actividad de reabsorción ósea se asocia a la AR y se traduce en un daño óseo articular y una pérdida ósea sistémica.31-33

manifestaciones articulares
 

Imagen esquemática de una articulación normal (a) y de una articulación afectada por AR (b)

 

Los sinoviocitos tipo fibroblasto (STF) activados por la IL-6 desempeñan una función clave en la inflamación crónica y destrucción articular en la AR17,34,35

La IL-6 activa y aumenta la proliferación de STF de la íntima sinovial o del revestimiento interno2,9,35,36

Se ha demostrado que las propiedades invasivas de los STF se correlacionan con el daño radiológico e histológico en la AR.37

En condiciones normales, los STF segregan proteínas que pueden ayudar a construir la red de colágeno extracelular, la cual es responsable de la amortiguación en las articulaciones.35 Sin embargo, en la AR, los STF:

• Propician el reclutamiento y activación de células inflamatorias, así como la angiogénesis, mediante la expresión de citocinas inmunomoduladoras y mediadores, incluida la IL-62,9,17,36

• Son el factor principal en la destrucción del cartílago dadas sus exclusivas propiedades invasivas y su producción de grandes cantidades de MPM15,17

• Contribuyen a la erosión ósea y la osteoporosis sistémica a partir de la secreción de factores como el RANKL, lo cual propicia la diferenciación, supervivencia y actividad osteoclástica 38,39

La IL-6 activa los STF y éstos, a su vez, sintetizan IL-6.2,9,34,36

• La IL-6 desencadena así una retroactivación positiva a partir de sus efectos sobre los STF y los linfocitos Th17 26,34

• Los linfocitos Th17 producen la IL-17, la cual contribuye a la patogenia de la AR 26,34

• Los Th17 activan los sinoviocitos para producir más IL-6, lo cual desencadena una retroactivación positiva 26,40

manifestaciones articulares
 

STF

 

Rigidez matutina e IL-6

Los niveles de IL-6 en suero se encuentra en su punto máximo a primeras horas de la mañana, cuando los pacientes con AR experimentan con más frecuencia dolor articular y rigidez, así como incapacidad funcional.45-47

• En un estudio, se obtuvieron muestras cada hora, durante un periodo de 24 horas, de 5 pacientes con AR y 5 sin AR45

• Los niveles de IL-6 en suero aumentaron drásticamente en los pacientes con AR—alcanzando el máximo nivel a primeras horas de la mañana— en comparación con los pacientes sin AR45

Referencias

1. Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford). 2010;49(1):15-24. 2. Ito A, Itoh Y, Sasaguri Y, Morimatsu M, Mori Y. Effects of interleukin-6 on the metabolism of connective tissue components in rheumatoid synovial fibroblasts. Arthritis Rheum. 1992;35(10):1197-1201. 3. Kotake S, Sato K, Kim KJ, et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation. J Bone Mineral Res. 1996;11(1):88-95. 4. Wong PK, Quinn JM, Sims NA, van Nieuwenhuijze A, Campbell IK, Wicks IP. Interleukin-6 modulates production of T lymphocyte-derived cytokines in antigen-induced arthritis and drives inflammation-induced osteoclastogenesis. Arthritis Rheum. 2006;54(1):158-168. 5. Choy E. Inhibiting interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2008;10(5):413-417. 6. Sack U, Kinne RW, Marx T, Heppt P, Bender S, Emmrich F. 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Niveles elevados de IL-6 y manifestaciones sistémicas

Los niveles permanentemente elevados de IL-6 pueden desempeñar una función clave en las manifestaciones sistémicas de la artritis reumatoide (AR)1-3

colesterol
  • Metabolismo lipídico mediante interacciones con el tejido adiposo4,5
  • Metabolismo del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)6
hígado
  • Inflamación sistémica, a partir de sus acciones sobre el hígado, lo que aumenta la proteína C reactiva (PCR) y el amiloide A sérico1
inductor PCR
  • Inductor de la PCR 7
  • Disfunción endotelial vascular 7,8
hipoferremia
  • Hipoferremia a partir de la inducción de la hepcidina, una posible causa de anemia1
  • Anemia por enfermedad crónica1
  • Fatiga1
Hueso
  • Activación de osteoclastos1
  • Pérdida generalizada de densidad mineral ósea9
Célula inmunitaria
  • Producción de autoanticuerpos7
  • Disregulación de linfocitos T y linfocitos B7,9,10

Los niveles elevados de IL-6 pueden contribuir a la anemia, la fatiga y otras manifestaciones sistémicas de la AR.1,2,7

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Referencias

1. Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012;51(suppl 5):v3-v11. 2. Crofford LJ, Kalogeras KT, Mastorakos G, et al. Circadian relationships between interleukin (IL)-6 and hypothalamic-pituitary-adrenal axis hormones: failure of IL-6 to cause sustained hypercortisolism in patients with early untreated rheumatoid arthritis. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(4):1279-1283. 3. Tanaka T, Kishimoto T. Targeting interleukin-6: all the way to treat autoimmune and inflammatory diseases. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1227-1236. 4. Hashizume M, Mihara M. The roles of interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis. 2011;2011:765624. 5. Trujillo ME, Sullivan S, Harten I, Schneider SH, Greenberg AS, Fried SK. Interleukin-6 regulates human adipose tissue lipid metabolism and leptin production in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(11):5577-5582.