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Artritis reumatoide

Qué es la Artritis Reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica, inflamatoria y crónica, de naturaleza autoinmune, que se caracteriza por dolor, inflamación y deterioro progresivo de las articulaciones diartrodiales, produciendo discapacidad y mortalidad prematura.1

Esta patología, que fue descrita por primera vez en 1909, es uno de los más de 100 trastornos reumáticos existentes y se produce por la inflamación de la membrana sinovial de las articulaciones.2 La inflamación de dicha membrana es la responsable del dolor e hinchazón experimentados por el paciente, de las erosiones óseas y del deterioro del cartílago; todos estos eventos derivan en diversos grados de deformidad y dificultad motora.3  

Prevalencia

La prevalencia mundial oscila entre el 0,3% y el 1,2%.4,5 Las estimaciones más elevadas corresponden a las tribus indias americanas y esquimales (>3%), y las más bajas se han descrito en África y Asia (<0,2%).4, 5 La AR no se trata de una enfermedad exclusiva de edades avanzadas, ya que suele manifestarse entre los 40 y 60 años de edad.6

La AR es la enfermedad inflamatoria articular crónica más frecuente en España con una prevalencia que oscila entre 0,3% y 1,6%.5,7-9. El estudio EPISER, el más representativo de ámbito nacional que analizó 20 municipios, estimó una prevalencia en la población mayor de 20 años del 0,5%.8 Por sexos, la enfermedad afecta tanto a hombres como a mujeres, aunque las mujeres presentan una predisposición hasta cuatro veces mayor a desarrollar la enfermedad.8

Incidencia

En España, el estudio SERAP estimó que la incidencia de la AR es de 8,3 casos anuales por cada 100.000 habitantes, una cifra menor a la incidencia que se da en otros países del norte de Europa, que se encuentra en un rango de 20-50 casos anuales.9

Mortalidad

La AR se asocia a una disminución de la calidad funcional y de la calidad de vida y, en última instancia a un aumento de la mortalidad10; de hecho, se ha descrito que la esperanza de vida se acorta alrededor de 3 años en las mujeres y hasta 7 años en los hombres.11,12 La mayoría de los estudios al respecto expresan la mortalidad como Índice Estandarizado de Mortalidad (IEM), que consiste en la relación entre el número observado de muertes y el esperado multiplicado por 100. En la AR, se han descrito IEMs entre el 1,28 y 2,98.10,13,14

Se ha examinado la comorbilidad asociada a la AR y se ha descrito que un número elevado de pacientes fallece por la asociación de AR con otras enfermedades, como los eventos cardiovasculares, enfermedades infecciosas, hematológicas, gastrointestinales y respiratorias en comparación con los sujetos controles.15

Sin embargo, de entre las causas de mortalidad, parece predominar la cardiovascular (CV).16 Así, existen factores de riesgo CV emergentes, que se relacionan, en gran medida, con procesos inflamatorios. El valor de proteína C reactiva (PCR) es, incluso en sujetos sin AR, un claro marcador pronóstico independiente de mortalidad CV.17 La seropositividad para el factor reumatoide (FR) es un marcador pronóstico de mortalidad prematura y multiplica hasta 6 veces el riesgo de fallecer por causa CV en la AR, aunque también se asocia a un riesgo de muerte CV elevado en sujetos sin esta dolencia.18

No existen marcadores pronósticos que puedan aplicarse de forma generalizada, pero múltiples factores de riesgo han sido asociados a la mortalidad prematura hallada en pacientes con AR, incluyendo edad avanzada, sexo masculino, tabaquismo, bajo nivel socioeconómico, presencia de epítopo compartido, nódulos subcutáneos, sinovitis persistente, erosiones articulares tempranas, actividad sistémica importante, mayor duración de la enfermedad, así como presencia de comorbilidades.19,20

La AR se caracteriza por la inflamación de la membrana sinovial e hiperplasia, la producción de autoanticuerpos (FR y anticuerpos contra péptidos citrulinados [anti-citrullinated protein antibody, ACPA]), la destrucción del cartílago y del hueso, así como afectaciones sistémicas, tales como desórdenes cardiovasculares, pulmonares, esqueléticos y psicológicos.21

Es una enfermedad autoinmune, en la que una respuesta inmunológica, dirigida predominantemente frente a la membrana sinovial, da lugar a una reacción inflamatoria que se perpetúa y provoca la destrucción secundaria del cartílago y hueso articulares (Figura 1).21,23

La AR se inicia en un sujeto portador de una determinada carga genética (antígenos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad [CMH], entre otros) que le confiere susceptibilidad para que una respuesta inmune frente a un antígeno, todavía desconocido, desencadene la enfermedad.24

Inicialmente, en la patogenia de la AR, la interacción entre una célula presentadora de antígeno (CPA) y un linfocito T parece ser un paso clave en la promoción y la conservación de la sinovitis.24,25 Aunque la concentración de este subtipo de linfocitos en el líquido sinovial es alta, el papel concreto que desempeña sigue siendo poco elucidado.21

Tras la activación de los linfocitos T, por el reconocimiento antigénico correspondiente, se produce la activación de otros tipos celulares, como los macrófagos, mediante la secreción de citocinas, tales como el interferón gamma (IFN-γ), la interleucina (IL)-15 y la IL-17.25, 26 Los macrófagos sinoviales activados, por su parte, secretan diversos mediadores solubles, fundamentalmente citocinas, que desempeñan un papel fundamental en la patogenia de la AR. Entre estas citocinas, cabe destacar el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la IL-1, con implicación en la perpetuación de la inflamación crónica y las manifestaciones locales y sistémicas de la enfermedad.26-28

El TNF-α y la IL-1, posteriormente, presentan un efecto amplificador del cuadro inflamatorio sinovial ya que inducen otras citocinas como la IL-6, el factor estimulador de colonias granulocítico-macrofágicas (GM-CSF) y factores de crecimiento mesenquimales, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β).27 29 Además, cabe señalar que algunas de estas citocinas, son capaces de inducir la síntesis de TNF-α y de IL-1, perpetuando la cronicidad del proceso inflamatorio por retroalimentación.

Además de los efectos descritos, las citocinas proinflamatorias TNF-α y IL-1 pueden inducir directamente la síntesis de proteasas que catalizan la destrucción articular, por parte de los sinoviocitos tipo fibroblasto. 21 30 Entre los efectores de la destrucción del cartílago producidos por los fibroblastos sinoviales reumatoides destacan las metaloproteasas de matriz (MMPs), catepsinas y agrecanasas. Las colagenasas (MMP-1 y -13) y la estromelisina (MMP-3) son especialmente trascendentales en la degradación del cartílago reumatoide.31

Paralelamente a lo anterior, se encontrarían los mecanismos efectores de reclutamiento celular. El proceso de sinovitis acontece cuando una variedad de células efectoras del sistema inmunitario migran e infiltran el compartimiento sinovial gracias a la activación del endotelio de los microvasos sinoviales, favoreciendo la expresión de moléculas de adhesión (integrinas, selectinas) y quimiocinas.21 Así, macrófagos, mastocitos y células natural killer se localizan en la membrana sinovial reumatoide, mientras que los neutrófilos residen mayoritariamente en el líquido sinovial.21

De todas ellas, como se ha mencionado anteriormente, los macrófagos son células efectoras clave en la sinovitis, a través de la síntesis de citocinas (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18 y IL-23), intermediarios reactivos de oxígeno, prostanoides y enzimas que degradan la matriz.32

Además, en la membrana sinovial que recubre la superficie articular se produce la infiltración de linfocitos Th17, secretores de la citocina con mayor efecto proinflamatorio, la IL-17, que desempeña tanto un papel iniciador, interaccionando con células dendríticas (CD), macrófagos y linfocitos B33,34, como inductor de la osteoclastogénesis y promoviendo la destrucción de cartílago y hueso.35

En la patogenia de la AR, las condiciones de hipoxia locales y ciertas citocinas favorecen la neovascularización o formación de nuevos vasos a partir del lecho microvascular. La angiogénesis es un proceso crítico que depende de la activación, la migración y la proliferación de células endoteliales, con un papel significativo de la IL-17.21,34 Estas modificaciones en el microambiente, en combinación con una reorganización profunda de la arquitectura de la membrana sinovial y la activación de fibroblastos locales, inician y perpetúan la inflamación del tejido sinovial.21

La participación de los linfocitos B implica diversos mecanismos incluyendo la producción de autoanticuerpos (células plasmáticas sinoviales), su papel como células activadoras de los linfocitos T en su función de células presentadoras de antígeno (APC) y la secreción de factores solubles proinflamatorios y efectores, como IL-6, IL-10, TNF-α, que propician la activación de fibroblastos.34

Por último, se producen mecanismos efectores de remodelado y destrucción del cartílago y otras estructuras articulares. Así, el tejido inflamatorio o pannus adquiere la capacidad de invadir y destruir el cartílago articular adyacente. Además, el hueso periarticular se reabsorbe por acción de los osteoclastos activados por las prostaglandinas o por productos solubles de las células mononucleadas, conduciendo a la resorción y formación de las erosiones óseas características de la enfermedad.24

artritis

Patogénesis de la AR.

En la articulación de la rodilla sana, el synovium consiste en una membrana sinovial (de 1-2 células de ancho) y el tejido conectivo laxo subyacente. En la AR precoz, la membrana sinovial aumenta debido a la hiperplasia e hipertrofia de sus células y una extensa red de nuevos vasos sanguíneos comienza a formarse en dicha membrana. Una amplia variedad de células efectoras del sistema inmunitario migran e infiltran la membrana sinovial como los linfocitos T y B. Estas células junto con neutrófilos también se encuentran en el líquido sinovial. En la AR precoz la membrana sinovial comienza a invadir el cartílago. En la AR establecida, la membrana sinovial se transforma en un tejido inflamatorio, el pannus, el cual invade y destruye el cartílago y el hueso adyacente. Fuente: N Engl J Med 2001;344:907.36

La AR es una enfermedad genética compleja, lo que significa que diversos genes, factores ambientales externos, y factores fortuitos actúan combinadamente para desencadenar la patogenia de la enfermedad.1

Estudios en gemelos han demostrado la predisposición genética estimando que, la contribución de factores genéticos, tiene un peso del 50-60% en la enfermedad. 37,38 Asimismo, aunque no se trata de una enfermedad hereditaria, existe una especial predisposición genética a la agregación familiar, tal y como se ha evidenciado en la mayor concordancia en los gemelos monocigóticos frente a los dicigóticos y en la asociación significativa con algunos antígenos de histocompatibilidad.37

Se ha estimado que la región del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) del genoma humano, denominado antígeno leucocítico humano (human leukocyte antigen, HLA)38, cuenta con un tercio del componente genético general de riesgo para desarrollar AR.35, 39

Así, múltiples estudios confirmando la asociación de la AR con algunos alelos del HLA, HLA-DR, en la mayoría de las etnias.40,41 El HLA-DRB1*0401 y 0404 se encuentran sobre todo en la raza caucásica del norte de Europa y los EE.UU., mientras que en otros grupos étnicos están implicados otros antígenos HLA.40, 42

La contribución genética a la AR es más amplia que la atribuida a los genes ligados al complejo mayor de histocompatibilidad. Otros marcadores genéticos descritos, mediante tecnologías avanzadas de genómica, que confieren un riesgo para la enfermedad son PTPN22 43, TRAF1 44, STAT4 45, OLIG3-AIP3 46, entre otros.1

Tal y como se ha mencionado anteriormente, los factores de riesgo genético no explican en su totalidad la incidencia de la AR, lo que sugiere la participación de factores ambientales en su etiología. El factor ambiental de riesgo mejor definido es el hábito tabáquico, siendo el riesgo de padecer AR en fumadores 1,5-2 veces mayor.1,47 Además, se ha investigado sobre la posible responsabilidad de un agente bacteriano o vírico (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus o virus de la rubeola, entre otros) como factor desencadenante de la enfermedad pero, hasta el momento, no hay ninguna prueba concluyente que confirme esta posibilidad.48,49

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Diagnóstico

La AR es una enfermedad inflamatoria crónica, de naturaleza autoinmune, caracterizada por la afectación simétrica de múltiples articulaciones diartrodiales y la presentación de diversos síntomas generales inespecíficos y manifestaciones extraarticulares.1-3 Los síntomas articulares más comunes de la AR son dolor, rigidez, hinchazón, tumefacción y sensibilidad anormal y dificultad para mover las articulaciones afectas.1,2

La inflamación persistente puede acabar dañando cartílago, huesos, ligamentos y tendones. La consecuencia será una deformidad progresiva y pérdida de movilidad de las articulaciones afectadas, lo que puede llevar al enfermo a presentar distintos grados de discapacidad funcional. Suelen aparecer dolor y rigidez matutina (siendo éste un dato muy típico cuando se prolonga por más de 1 hora).2

Además, la AR presenta diversos síntomas generales inespecíficos, como cierto malestar, fiebre, pérdida de peso, debilidad muscular, inapetencia y cansancio, y manifestaciones extra-articulares, entre las que se destacan los nódulos reumatoides, vasculitis, glomerulonefritis, pericarditis y pleuritis, entre otras. 1, 2

La manifestación extra-articular más frecuentes son los nódulos reumatoides (protuberancias duras que suelen aparecer en zonas de presión), en codos, dorso de dedos de manos y pies, área isquiática, parte posterior de la cabeza (cuero cabelludo occipital), en sacro y tendón de Aquiles, aunque también se pueden encontrar en órganos internos.2 Estos nódulos se presentan en un 7% en pacientes con AR en etapas iniciales y un 30% de pacientes lo desarrollan en una etapa tardía de la enfermedad aunque, a menudo, desaparecen o involucionan.2

Las manifestaciones y sintomatología de la enfermedad varían entre personas. Incluso, en una misma persona, la gravedad y la duración de los síntomas varían según el momento. Sin embargo, lo más frecuente es que exista un deterioro funcional constante desde el inicio de la enfermedad con alternancia de periodos de exacerbación sintomática (brotes) y periodos de remisión total o parcial.2

El diagnóstico de la AR se debe realizar basándose primero en una historia clínica cuidadosa, seguida de la exploración física, que se verá complementada con pruebas de imagen y de laboratorio.2

Historia clínica

Durante la primera visita, el facultativo toma nota de los datos personales del paciente, como la edad, el sexo y sus ocupaciones habituales; indaga sobre los síntomas y manifestaciones que motivaron la consulta, y recaba información sobre los antecedentes personales y familiares. Esta anamnesis constituye uno los componentes fundamentales en el diagnóstico de la AR. El interrogatorio puede proporcionar datos muy característicos y valiosos para el diagnóstico de la enfermedad, muy en particular la presencia de dolor y rigidez matutina, sobre todo si se presentan de forma simétrica en las pequeñas articulaciones de manos y pies. La historia clínica debe incluir también la perspectiva del paciente en un amplio espectro de variables-como la evaluación de síntomas (p.e. dolor, rigidez matinal, etc.), el estado de salud y la calidad de vida- información que habitualmente se recoge en cuestionarios genéricos o específicos de la enfermedad.4

Exploración física

A continuación, el médico procede a la exploración física del paciente, con especial atención a las articulaciones afectadas para comprobar si están aumentadas de volumen, más calientes de lo normal, y si son dolorosas, pero también investiga la eventual presencia de signos que sugieran la afectación de otras articulaciones o de otras manifestaciones más o menos comunes de la AR, como los nódulos reumatoides.4

Un examen físico pondrá en relieve las evidencias objetivas de articulaciones inflamadas y dolorosas, así como los problemas mecánicos articulares (pérdida de movilidad, crujidos articulares, inestabilidad, alteraciones del alineamiento y/o deformidad).5,6

En este sentido, los denominados índices articulares son métodos validados para evaluar el grado de tumefacción y/o dolor en las articulaciones de los enfermos con AR, mediante el recuento de dichas articulaciones, el más frecuentemente empleado actualmente está basado en 28 articulaciones que se consideran representativas de la totalidad articular3,7

La exploración física valorará también la rigidez articular, la debilidad muscular y atrofia, así como las manifestaciones extraarticulares como los nódulos reumatoides entre otras.3

En general, tras el interrogatorio y la exploración física, el reumatólogo ya suele tener la información suficiente para sospechar que las manifestaciones que ha evaluado en el paciente pueden ser provocados por una AR, aunque no es infrecuente que los síntomas y la exploración física no sean lo suficientemente definidos o característicos. Sea como fuere, para confirmar el diagnóstico el facultativo solicitará algunas pruebas complementarias como son las pruebas de imagen y las de laboratorio.4

Pruebas de imagen

La radiología convencional es la primera exploración de imagen que se solicita en el estudio de las enfermedades del aparato locomotor. Todas las articulaciones afectadas por la enfermedad presentan características radiológicas comunes como resultado de la inflamación crónica local.3

Las características radiológicas generales, que se observan en aproximadamente el 65% de los pacientes con una evolución de la enfermedad superior a tres meses, son principalmente siete: simetría, tumefacción de partes blandas periarticulares, osteopenia yuxtaarticular, erosiones óseas, pinzamiento uniforme del espacio articular, pseudoquistes óseos, y deformidades e inestabilidades articulares.13,14

La ecografía es una modalidad de imagen no invasiva cada vez más empleada por los reumatólogos para optimizar el diagnóstico y tratamiento de sus pacientes. La ecografía aplicada al aparato locomotor incluye el modo B o escala de grises, que aporta información morfológica sobre las estructuras anatómicas y el modo Doppler, el cual detecta el flujo cardiovascular.3

La resonancia magnética también ha supuesto un notorio avance en el conocimiento, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades reumáticas, sin embargo es una herramienta cara con un tiempo de exploración largo y todavía poco accesible.3

Pruebas de laboratorio

Un cuadro clínico de AR, de forma general, podría mostrar trombocitosis, anemia, aumento de los reactantes de fase aguda (velocidad de sedimentación globular –VSG-, proteína C reactiva –PCR-), factor reumatoide (FR) y/o anticuerpos contra péptidos citrulinados (ACPA) positivos, y datos bioquímicos habitualmente normales4,13. Sin embargo, muchas veces el cuadro clínico no es tan concluyente.13

Hematocrito: en la AR es habitual la presencia de anemia normocrómica y normocítica, típica de los procesos inflamatorios crónicos y que mejora cuando se controla la actividad de la enfermedad.13

Recuento de leucocitos: en general, el número de leucocitos aumenta en las infecciones y en algunas enfermedades inflamatorias.13

Recuento de plaquetas: el aumento de plaquetas > 400.000 células/μl puede aparecer en cualquier proceso inflamatorio intenso y persistente, apareciendo en el 30-50% de los pacientes con AR.3

Velocidad de sedimentación globular (VSG): es un reactante de fase aguda que suele estar aumentado en las personas que padecen un proceso inflamatorio o infeccioso crónico, y por lo tanto, suele estar aumentado en las personas con AR, pudiendo resultar de ayuda en el diagnóstico y el control de esta patología.4,13,15

Proteína C reactiva (PCR): aunque los reactantes de fase aguda no son específicos de la AR, ayudan a su diagnóstico ya que reflejan la presencia e intensidad de un proceso inflamatorio.13 Su concentración aumenta rápidamente en los procesos inflamatorios y se normaliza a los pocos días y semanas de cesar la inflamación. También es un parámetro indicador de actividad inflamatoria que refleja la fase aguda de la inflamación.3 La determinación de los niveles de PCR se emplea sobre todo en el seguimiento de la enfermedad y la evaluación de la respuesta al tratamiento, aunque cabe destacar que sus valores son normales en una tercera parte de los pacientes con AR.4

Factor reumatoide (FR): son inmunoglobulinas IgM dirigidas contra distintos epítopes localizados en el fragmento Fc de las inmunoglobulinas IgG2 e IgG3 humanas.16,17 El FR posee una gran sensibilidad para el diagnóstico de AR (de un 65% a 85%) y las concentraciones elevadas de FR se asocian con formas más graves de enfermedad articular.13 Sin embargo, es un marcador de baja especificidad, ya que aunque un 80% de los pacientes con AR presenta concentraciones elevadas en sangre, también pueden detectarse niveles en otros trastornos inflamatorios o infecciosos e, incluso, en población sana, principalmente mayores de 55 años.16

Anticuerpos contra péptidos citrulinados (ACPA): éstos tienen una sensibilidad para el diagnóstico de la AR superior al FR, además de mayor especificidad (95%)1, por lo que son actualmente usados como herramienta para el diagnóstico de AR.18 Esta determinación permite realizar diagnósticos tempranos, a la vez que permite diagnosticar de AR a aquellos pacientes con FR negativo.

Se considera que un paciente: i) FR+ ACPA+, probablemente tenga AR y desarrolle una forma severa de la misma; ii) FR- ACPA+ con síntomas sugerentes de AR, se encuentra en un estadio inicial de su enfermedad; iii) FR+ ACPA-, se deberá discernir si tiene AR u otro trastorno inflamatorio mediante síntomas clínicos; iv) FR- ACPA-, es improbable que tenga AR. 15

Anticuerpos antinucleares: Se detectan en un 10-25% de los pacientes, sobre todo en los seropositivos con FR+ o entre los que padecen síndrome de Sjögren secundario. No se relacionan con la presencia de manifestaciones específicas, aunque al parecer se asocian con una forma de enfermedad más grave.13

Líquido sinovial: El análisis de una muestra de líquido sinovial obtenido por artrocentesis puede ser de utilidad para establecer el diagnóstico diferencial con otras artritis (artropatías microcristalinas y sépticas), pero su validez diagnóstica es escasa.13

En la práctica clínica, se pretende un diagnóstico más temprano de la AR de acuerdo a los criterios establecidos por el Colegio Americano de Reumatología (American College of Rheumatology, ACR) conjuntamente con la Liga Europea Contra el Reumatismo (European League Against Rheumatism, EULAR). Los criterios de diagnóstico ACR-EULAR 2010 tratan de aportar un nuevo enfoque que facilite tanto un diagnóstico precoz en las primeras fases de la enfermedad, así como prevenir que los individuos afectados por la enfermedad lleguen a un estadio de enfermedad crónico.19

Los criterios de clasificación para la AR se aplican a una población que presente, al menos, una articulación con evidencia de sinovitis clínicamente activa (tumefacción) y que dicha sinovitis no pueda explicarse por el padecimiento de otra enfermedad.19,20

Además, estos criterios permiten hacer el diagnóstico en aquellos pacientes que presenten una AR evolucionada siempre que manifiesten daño erosivo típico de AR y/o presenten una enfermedad de larga evolución (activa o inactiva), cuyos datos retrospectivos permitan la clasificación con los criterios establecidos.19-21

Los criterios de clasificación para la AR consideran aspectos como la distribución de la afectación articular, la serología del FR y/o anti-ACPA, el aumento de los reactantes de fase aguda y la duración igual o superior a seis semanas (Tabla I).

Se requiere una puntuación ≥ 6 en el sistema descrito en la Tabla I para que un paciente sea clasificado con diagnóstico positivo de AR.19-22

Afectación articular
1 articulación grande afectada 0
2-10 articulaciones grandes afectadas 1
1-3 articulaciones pequeñas afectadas 2
4-10 articulaciones pequeñas afectadas 3
> 10 articulaciones pequeñas afectadas 5
Serología
FR y ACPA negativos 0
FR y/o ACPA positivos bajos (< 3 VN) 2
FR y/o ACPA positivos altos (> 3 VN) 3
Reactantes de fase aguda
VSG y PCR normales 0
VSG y/o PCR elevadas 1
Duración
< 6 semanas 0
≥ 6 semanas 1

Tabla I. Criterios para la clasificación de artritis reumatoide 2010 ACR/EULAR. Conjunto de variables y puntuación de cada una de las variables para el cómputo global. Un paciente será clasificado de AR si la suma total es igual o superior a 6. ACPA: anticuerpos contra péptidos citrulinados; FR: factor reumatoide; PCR: proteína C reactiva; VN: valor normal; VSG: velocidad de sedimentación globular.

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Los tratamientos disponibles en la actualidad no permiten curar la enfermedad, aunque sí aliviar de manera notable los síntomas, reducir o incluso frenar la actividad inflamatoria, prevenir las lesiones articulares y evitar la pérdida de función articular.1

El tratamiento consiste básicamente en la combinación de una terapia no farmacológica y una terapia farmacológica. De forma complementaria, a veces se recurre a la cirugía, por ejemplo para reconstruir un tejido afectado o para reemplazar una articulación muy dañada por una prótesis.1

La terapia no farmacológica incluye un amplísimo abanico de recomendaciones generales y terapias complementarias con objetivos tan variados como adaptar los hábitos de vida a las capacidades del paciente, aliviar y/o saber convivir con el dolor, mejorar la flexibilidad de las articulaciones o sentirse con más energía y optimismo.1 Debe quedar claro que en ningún caso la terapia no farmacológica puede sustituir a la farmacológica, que es la que puede modificar el curso de la enfermedad y, por lo tanto, constituye el pilar fundamental del tratamiento de la AR.1

Factores educacionales y emocionales

En enfermedades crónicas, como la AR, pueden manifestarse problemas emocionales en los pacientes; por ello, el rol del equipo de salud educando al paciente y su grupo familiar son primordiales.2,3

Terapia física y ocupacional

Todo paciente con AR debería tener acceso a sesiones anuales de tratamiento con terapeuta ocupacional. En ellas se debieran reforzar aspectos educativos de protección articular, así como elaboración de ortesis o férulas que puedan ser necesarias.4 Además, el terapeuta desarrolla un programa físico que el paciente puede seguir en casa.3

Descanso

Además del dolor y limitación que generan articulaciones inflamadas, la AR provoca fatiga. Por ello, el considerar periodos de reposo de las articulaciones inflamadas, así como reposo de cuerpo en general, son beneficiosos.4 Es recomendable el descanso sistémico total en pacientes con cuadros inflamatorios sistémicos y articulares graves.3

Ejercicio físico

Para planificar una terapia deben tenerse en cuenta aspectos como el tipo de actividades a realizar. En este sentido, se recomiendan ejercicios de bajo impacto, la inclusión de ejercicios de flexibilidad y de rango articular, así como la preferencia de ejercicios dinámicos frente a los estáticos.5

Termoterapia

El uso de calor o frío superficial es frecuentemente usado como tratamiento coadyuvante en padecimientos músculo-esqueléticos. Se ha evaluado el beneficio de diferentes opciones de termoterapia en pacientes adultos con AR6 y, aunque no se han descrito efectos significativos de las aplicaciones de calor o frío en medidas de evaluación objetiva de la enfermedad, tampoco se han descrito efectos perjudiciales de esta terapia. Se considera que el uso de la termoterapia se debe basar, principalmente, en su acción analgésica y relajante del músculo.3-5

Férulas

Las férulas y dispositivos ortopédicos pueden proveer de apoyo a la articulación afectada, a la vez que pueden proporcionar alivio, disminuir el dolor, evitar la contracción y alinear las articulaciones.3

Pérdida de peso corporal

La pérdida de peso resulta recomendable en pacientes obesos, con el fin de mitigar la tensión de las articulaciones enfermas de las extremidades inferiores.3 Es también importante seleccionar el calzado que reduzca al máximo el impacto en actividades que soportan peso. Se puede reducir la carga de peso sobre la articulación al realizar ejercicios en piscina climatizada.4

Cirugía

La cirugía se recomienda cuando la enfermedad provoca un dolor limitante y reduce la capacidad funcional de la articulación afectada. La cirugía puede incluir artrodesis (fusión ósea), reemplazo de articulación, osteotomía, resección ósea y extirpación del revestimiento articular (sinovectomía).7

La detección precoz de la enfermedad y la instauración temprana de un tratamiento efectivo son objetivos primarios para minimizar al máximo el daño articular.1 La terapia farmacológica constituye la base del tratamiento de la AR. Sus objetivos son aliviar los síntomas, conseguir la interrupción de la actividad inflamatoria, prevenir las lesiones articulares y evitar la pérdida de función articular.1

Los principales fármacos que se utilizan en el tratamiento de la AR son los analgésicos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los glucocorticoides y los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), tradicionales y biológicos.1 La aparición de los FAME, especialmente los biológicos, han hecho posible que se pueda controlar la enfermedad en un porcentaje elevado de pacientes.1

Fármacos analgésicos y antiinflamatorios

En este grupo están incluidos los fármacos dirigidos a sobrellevar el dolor a corto plazo y disminuir la inflamación, aunque no pueden modificar el curso de la enfermedad. Entre ellos están los analgésicos y AINES (antiinflamatorios no esteroideos).

Analgésicos

Los denominados analgésicos simples, como el paracetamol, actúan disminuyendo el dolor y la fiebre. En la AR a veces se indican puntualmente para reducir estos síntomas, pero no suelen integrar los planes de tratamiento básicos porque no actúan sobre la inflamación y porque pueden alterar la actividad de otros fármacos. Por todo ello, aunque estos fármacos se pueden adquirir sin receta, las personas con AR no deben tomarlos sin el previo consentimiento del facultativo.1

Los analgésicos más potentes, como la morfina y derivados, son muy efectivos para mitigar el dolor, pero tienen el inconveniente de inducir adicción, por lo que se reservan para situaciones extremas en las que las molestias son realmente intolerables.1

AINES

Los AINES se aplican en el inicio de la AR para reducir el dolor y la tumefacción de las articulaciones.1

Los «AINE no selectivos» se vienen utilizando desde hace décadas, y entre ellos se encuentran el ácido acetilsalicílico (aspirina), el ibuprofeno, el diclofenaco, el naproxeno y la indometacina.1

Los «AINE selectivos» se denominan así porque actúan de forma específica sobre una enzima que participa en el proceso inflamatorio conocida como ciclooxigenasa-2 (COX-2). Entre estos fármacos se encuentran el colecoxib, el rofecoxib, el valdecoxib y el etoricoxib.1

Estos fármacos pueden asociarse con efectos secundarios, tales como la aparición de síntomas gastrointestinales que oscilan desde gastritis a la úlcera gástrica. Los AINES también se asocian a daños sobre el riñón, el hígado, la coagulación sanguínea y el sistema nervioso.8

Glucocorticoides

Los glucocorticoides son medicamentos con un efecto antiinflamatorio potente y muy eficaz a la hora de aliviar el dolor, la rigidez y la inflamación articular.1

Entre los corticoides más empleados en la AR destacan la prednisona, la metilprednisona y el deflacort.1 En general, se administran por vía oral, aunque también pueden administrarse mediante inyecciones intramusculares o intravenosas, e incluso se pueden inyectar directamente en la articulación, mediante un procedimiento conocido como infiltración.1

Sin embargo, sigue cuestionándose su uso debido a sus potenciales efectos secundarios, sobre todo cuando se utilizan en altas dosis y/o durante periodos prolongados. 9 Entre tales efectos destacan la retención de líquidos, el aumento de peso corporal, la aparición o empeoramiento de la diabetes, la formación de cataratas en los ojos, las infecciones y la osteoporosis o pérdida de densidad de los huesos.1 Muchos de sus efectos beneficiosos y efectos adversos secundarios se relacionan directamente con la dosis administrada de fármaco, por lo que se debe tratar de buscar la dosis efectiva mínima.

Los glucocorticoides se emplean de manera efectiva en la AR como terapia puente y para el alivio de los brotes que se van sucediendo en el curso de la AR. 9,10

Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad (FAME)

Los FAME (en inglés disease modifying antirheumatic drugs [DMARDs]) son fármacos de acción lenta que evitan o previenen la progresión del daño estructural. Así, el tratamiento con este grupo de fármacos no sólo mejora los síntomas sino que también puede modificar la AR, frenando su progresión clínica y haciendo que la actividad de la enfermedad a largo plazo sea menor. Todo paciente con enfermedad activa debe ser tratado con FAME precozmente con el objetivo de conseguir la remisión o un estado de baja actividad inflamatoria.12

Los hay de dos tipos, los FAME tradicionales o sintéticos, y los FAME biológicos, de reciente aparición, que representan una nueva generación de este tipo de medicamentos y han supuesto un avance determinante en el tratamiento de la AR.1 Gracias a la combinación de estos dos tipos de FAME, hoy en día se está consiguiendo una importante mejora en el pronóstico de la AR.1 Aunque, eso sí, para obtener estos resultados es esencial comenzar el tratamiento recomendado en cada caso individual de forma precoz, en lo posible antes de que hayan transcurrido tres meses desde el inicio de los síntomas.1

FAME tradicionales

Los FAME tradicionales actúan lentamente y no se utilizan para aliviar los síntomas. Por ello, siempre que sea necesario se administran de forma combinada con los AINE o los glucocorticoides, que actúan rápidamente para disminuir el dolor, la rigidez y la inflamación articular.1

Entre ellos, el más utilizado es el metotrexato (MTX), pues es el que ha demostrado poseer un mejor perfil en lo que se refiere a eficacia y efectos adversos, así como una mayor comodidad de administración (se administra una sola dosis semanal, ya sea por vía oral o mediante inyección subcutánea o intramuscular).1

Otros FAME tradicionales que se utilizan con frecuencia en el tratamiento de la AR son la leflunomida, la sulfasalazina y los denominados antipalúdicos (la cloroquina y la hidroxicloroquina).1

Para optimizar los efectos de la terapia farmacológica con FAME se administran conjuntamente MTX y otro FAME tradicional, MTX con un FAME biológico o bien otras combinaciones de FAME.1

FAME biológicos

Los FAME biológicos integran un grupo de medicamentos muy novedosos que se elaboran mediante procedimientos de ingeniería genética y que resultan muy eficaces tanto para frenar el proceso inflamatorio de la membrana sinovial como para prevenir el daño articular en la AR, sobre todo cuando se administran combinados con MTX u otro FAME tradicional.1 Se trata de anticuerpos (humanos, humanizados o quiméricos) o proteínas de fusión, con una acción determinada sobre una diana específica promoviendo el bloqueo de una citoquina, de su receptor o la lisis de un subgrupo celular. La actuación sobre el sistema inmunológico de estos fármacos, eventualmente, limita la inflamación, mitiga los síntomas y retrasa la progresión de la enfermedad.12

La aparición de estos nuevos medicamentos ha representado un cambio determinante en el tratamiento y el pronóstico de la AR.1

Los FAME biológicos no se administran por vía oral, sino mediante inyecciones subcutáneas o endovenosas con una frecuencia que varía dependiendo del fármaco.1

Algunos de los fármacos y sus dianas biológicas de actuación para el manejo de la AR, entre otras patologías, se detallan a continuación12 :

  • Antagonistas del TNF-α (anti-TNF-α): hay 5 agentes biológicos neutralizantes de la citoquina TNF-α. 4 anticuerpos monoclonales: infliximab, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab; y una proteína de fusión del receptor soluble del TNF: etanercept13. Todos son más eficaces en combinación con MTX, tanto desde el punto de vista del beneficio clínico como de la progresión del daño estructural.13
  • Anticuerpos anti-IL-6: la IL-6 es una de las citoquina más abundantes en el suero y en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas de pacientes con AR, y se asocia a la actividad de la enfermedad y destrucción articular de los pacientes con AR.13,14 Hay un anticuerpo monoclonal ya comercializado, tocilizumab, dirigido contra el receptor de la IL-6 (tanto en su forma soluble como ligado a la membrana celular).15 Hay otros anticuerpos en desarrollo frente al receptor de la IL-6 como sarilumab, o directamente contra la citoquina como sirukumab, olokizumab y clazakizumab.15 Es el mecanismo de acción que ha demostrado, en monoterapia, superioridad frente a un anti-TNF (adalimumab).13,16,17
  • Anticuerpos anti-CD20: rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico frente una molécula que se expresa en la superficie de los linfocitos B, el CD20.13 Produce una depleción de linfocitos B a través de diversos mecanismos, que pueden perdurar hasta 9-12 meses después de la administración del fármaco.13
  • Fármacos que inhiben la activación de los linfocitos T: abatacept es una proteína de fusión que es un modulador selectivo de la coestimulación de las células T.13 Se une de forma competitiva a CD80/86 de las células presentadoras de antígeno evitando que estas moléculas se unan al CD28 en el linfocito T, inhibiendo la activación de estas células.13
  • Anticuerpos anti-IL-1: anakinra es una forma recombinante no glicosilada del antagonista del receptor de interleukina 1 (IL-1Ra) humano que ejerce su acción de la misma forma que el antagonista endógeno. Aunque tiene indicación para pacientes con AR con respuesta insuficiente a FAME, prácticamente no se utiliza porque su eficacia es menor que la conseguida con los otros fármacos biológicos.13

Los FAME biológicos no suelen generar efectos adversos graves, aunque a menudo producen picor o reacciones alérgicas leves en las zonas de la piel en donde se aplica la inyección; por otra parte, pueden favorecer el desarrollo de infecciones, sobre todo en los pulmones.1 Cabe destacar que estos fármacos pueden no estar recomendados en algunos pacientes con AR, por ejemplo en aquellos que tienen una insuficiencia cardíaca avanzada.1

Naturalmente, es el reumatólogo quien se encargará de indicarlos y combinarlos con otros fármacos cuando lo estime oportuno, aunque siempre es conveniente que el paciente conozca los medicamentos que puede utilizar y participe en la toma de decisiones relativas al tratamiento de su enfermedad.1

Pequeñas moléculas (small molecules, FAME sintéticos dirigidos):

Son pequeñas moléculas sintéticas, de administración oral, inhibidoras de vías de señalización intracelular muy relacionadas con los procesos inflamatorios y autoinmunes, como son los proteínas janus kinasa (JAK). Dentro de este grupo se incluirá tofacitinib (inhibidor de las JAK 1 y 3) y baricitinib (inhibidor de las JAK 1 y 2).13

El tratamiento de la AR con un objetivo «treat to target» es una estrategia importada de la literatura cardiovascular y endocrina. Se propone que la meta terapéutica en AR debería ser la remisión clínica o alternativamente un estado de bajo nivel de actividad clínica. Para ello, el reumatólogo debería medir y documentar la actividad de la enfermedad en cada visita y, si el paciente no ha alcanzado la meta deseada, deberían hacerse los ajustes terapéuticos para lograrla.18

La estrategia T2T nació del consenso y recomendaciones de sesenta expertos de diversos países y cinco pacientes19 y, posteriormente, el documento ha sido actualizado.20

Los elementos esenciales globales de la estrategia T2T son20:

  • El tratamiento de la AR debe basarse en el común acuerdo entre el paciente y el reumatólogo.
  • El objetivo primario del tratamiento de la AR se basa en aspirar a los mayores periodos de mejoría clínica mediante el control de los síntomas, normalización de la capacidad funcional y participación en la vida social y laboral.
  • La remisión de la inflamación es considerada la principal manera de alcanzar los objetivos.
  • La meta clínica aceptable se basa en la medida de la actividad de la enfermedad y en el ajuste terapéutico acorde.

Actualmente se siguen 10 recomendaciones para el tratamiento de la AR según la meta terapéutica, las cuales se basan tanto en la evidencia como en la opinión de los expertos20:

  1. El objetivo primario del tratamiento de la AR es aspirar a un estado de remisión clínica.
  2. La definición de remisión clínica es la ausencia de signos y síntomas de actividad de enfermedad inflamatoria.
  3. Mientras que la remisión debería considerarse como una meta clara, estados de bajo nivel de actividad pueden ser aceptables como meta alternativa, particularmente en AR establecida.
  4. La utilización de índices compuestos validados para medir la actividad de la enfermedad, como los recuentos articulares, es necesaria en la práctica clínica para guiar las decisiones terapéuticas.
  5. La elección de los índices de medida de la actividad y el objetivo diana debe tener en cuenta las comorbilidades y los efectos secundarios.
  6. La monitorización y seguimiento de la actividad de la enfermedad debe realizarse con cierta periodicidad, cada mes en casos con mucha actividad clínica y cada seis meses una vez que se alcanza la meta (remisión) o en pacientes con actividad clínica baja y mantenida.
  7. Es importante tener en cuenta la funcionalidad, el daño estructural y las comorbilidades en el momento de tomar decisiones clínicas.
  8. Hasta que el objetivo terapéutico sea alcanzado, deben realizarse ajustes terapéuticos, al menos, cada tres meses.
  9. Una vez que se alcanza el objetivo terapéutico deseado, como el estado de remisión, este estado debe mantenerse de forma continuada.
  10. El reumatólogo debe involucrar al paciente en el establecimiento del objetivo terapéutico y en la estrategia para alcanzarlo.

La propuesta presenta un algoritmo para tratar la AR que se basa en las recomendaciones previas (Figura 1).20

artritis target

Algoritmo para tratar la AR según la estrategia T2T.

Se representa en rojo la ruta que establece el objetivo terapéutico bien identificado (remisión y remisión sostenida) y en amarillo la ruta de una meta alternativa (baja actividad clínica y baja actividad clínica sostenida). El ajuste terapéutico debe realizarse mediante controles periódicos con la adecuada frecuencia y con la medida de grado de actividad de la enfermedad con índices compuestos. Todo ello, debe contemplar la comorbilidad y otros posibles factores de los pacientes, que pueden hacer que la meta estricta no se alcance en ciertos casos.20

Las recomendaciones emitidas por comités de expertos dirigidas a reumatólogos deben considerarse en la utilización de FAME biológicos y tradicionales para el tratamiento y manejo de la AR.

A continuación, se presentan los algoritmos terapéuticos más actualizados de la AR, emitidos por la Sociedad Española de Reumatología (SER) (Figura 2) y por la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) (Figura 3).21,22

algoritmos tratamiento

Algoritmo terapéutico de la AR extraído del Documento Consenso de la SER. 21

algoritmos tratamiento 2

Algoritmo terapéutico de la AR basado en las recomendaciones de EULAR. 22 ACPA, anti-citrullinated protein antibody; DMARD, disease-modifying antirheumatic drug; RF, rheumatoid factor; TNF, tumour necrosis factor.

En la AR es necesario un seguimiento estrecho de la enfermedad con el objetivo de lograr la ausencia de actividad (remisión) o, si no es factible, el mantenimiento de una actividad inflamatoria lo más baja posible.23

Existen varios índices para valorar la actividad de la enfermedad en la práctica clínica. Con ellos, se facilita una mejor interpretación y el establecimiento de objetivos terapéuticos definidos que delimitan niveles de actividad diferentes. La categorización en clases según la actividad es importante para iniciar o cambiar un tratamiento (en caso de ser alta o moderada) y para definir estados de actividad conceptualmente diferentes (actividad o remisión).23

Con el objetivo de dar uniformidad, diversas agencias reguladoras, como el American College of Rheumatology (ACR) o la European League Against Rheumatism (EULAR), aceptaron el core set de medidas que siempre deben evaluarse. Éstas incluyen la cuantificación de las articulaciones dolorosas e inflamadas, la valoración del dolor y de la actividad de la enfermedad por el paciente y el médico, la medida de la capacidad funcional y un reactante de fase aguda. 24,25

Índice del American College of Rheumatology (ACR)

El core data set que evalúa el índice ACR está comprendido por: articulaciones inflamadas, articulaciones dolorosas, valoración global del médico, reactante de fase aguda, capacidad física, dolor, valoración del paciente y pruebas radiológicas (en estudios superiores al año).26

La escala ACR mide las mejoras de los signos y los síntomas de la AR de forma porcentual sin tener en cuenta los valores absolutos de actividad. Así, los distintos grados de mejora se expresan con las abreviaturas de ACR20, ACR50 o ACR70.23

Una puntuación ACR20 significa que la AR de una persona ha mejorado un 20%, una puntuación ACR50 significa que ha mejorado un 50% y una puntuación ACR70, que la mejora es del 70%. Sin embargo, un paciente con una mejoría ACR puede no tener una respuesta clínicamente satisfactoria, por lo que estos criterios de mejoría no deben utilizarse como objetivo terapéutico.23

Disease Activity Score (DAS)

Esta puntuación de actividad de la enfermedad es, probablemente, la más utilizada en la práctica clínica. El DAS incluye el índice de inflamación en 44 articulaciones (índice de Ritchie que oscila entre 0 y 44), la medida del dolor articular (índice de Ritchie que oscila entre 0 y 78), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la evaluación global de la enfermedad por el paciente, en una escala analógica visual (EVA) de 10 cm (0 representa muy bien y 10 muy mal). 23,27

La simplificación de la escala DAS ha conducido al desarrollo de la escala DAS28, en la que sólo se tienen en cuenta 28 articulaciones e, incluso, existen modificaciones del DAS utilizando la proteína C reactiva (PCR) en vez de la VSG (DAS28PCR).

El punto de corte para remisión mediante el DAS se propuso en 1996 como un DAS < 1,6 28. Posteriormente, utilizando diferentes cohortes de pacientes, se han descrito puntos de corte ligeramente superiores (DAS28 < 2,81)29, similares (DAS28 < 2,6) 30 o inferiores (DAS28 < 2,32).31.

Simplified Disease Activity Index (SDAI)

El índice SDAI se calcula mediante una sencilla suma aritmética del número de articulaciones dolorosas e inflamadas (índices reducidos de 28 articulaciones), la valoración de la actividad por el paciente y el médico (medidos de 0 a 10) y la concentración de la PCR (en mg/l).23

La clasificación de remisión con el SDAI tiene la ventaja sobre el DAS28 de que utiliza la PCR en vez de la VSG, que es una variable más sensible y específica de inflamación.32

El consenso de un panel de expertos ha definido el punto de corte para la remisión en 3,3 33. Para medir remisión, el índice SDAI tiene mayor validez que el DAS28, porque genera menos falsos positivos (permite un máximo de 2 articulaciones dolorosas, 2 articulaciones inflamadas o 1 de cada), contempla valores medios de dolor, tiene valores de actividad por el paciente y el médico inferiores que con el DAS28 y obtiene frecuencias de remisión menores que con este último.32

Clinical Disease Activity Index (CDAI)

Igual que con el DAS, existen modificaciones del SDAI. Concretamente el CDAI es un índice derivado del anterior, pero en el cual no se incluye el valor de la PCR. Por tanto, el índice CDAI resulta útil en casos donde no se puede obtener de forma inmediata los valores de reactantes de fase aguda.34

Los puntos de corte propuestos son >22 para actividad severa, ≤22 moderada y ≤10 leve.35 A pesar de que el cálculo CDAI es sencillo y tiene buena correlación con el DAS28 y el SDAI, sus puntos de corte no han sido validados y no se ha establecido una correlación con el daño radiológico ni con su valor predictivo a largo plazo.36

Routine Assessment of Patient Index Data 3 (RAPID3)

Este índice de actividad incluye 3 componentes fundamentales de la clinimetría en AR auto-reportadas por el paciente: función física, dolor y evaluación global de la enfermedad. Es un índice sencillo y rápido que, incluso, puede ser completado en la sala de espera por el paciente en tan sólo 5-10 minutos.37,38

El RAPID 3 categoriza a los pacientes, según actividad de la enfermedad, en 4 grupos: alta, moderada, baja actividad y remisión, con puntos de corte para RAPID3: >12: alta, >6,01 y <12: moderada, >3,01 y <6: baja y <3: remisión. 37,38

Health Assessment Questionnaire- Disability Index (HAQ-DI)

Actualmente, el autocuestionario HAQ es el instrumento de elección para objetivar la capacidad funcional de los pacientes con AR y ha sido traducido a más de 60 idiomas y dialectos. La versión original consta de 5 dimensiones que evalúan discapacidad, dolor, eventos adversos, costos y mortalidad, constituyendo un cuestionario muy extenso utilizado, básicamente, en investigación clínica.6

Una de sus versiones más sencillas utilizadas es el HAQ-DI (HAQ-Disability Index), el cual consta de 20 preguntas que evalúan la capacidad funcional física basada en la movilidad articular o en la capacidad de realizar determinadas actividades. Éstas se encuentran divididas en 8 categorías: vestirse y asearse, levantarse, comer, caminar, higiene personal, alcanzar, prensión y otras actividades.39

Existen 4 posibilidades de respuesta con puntuaciones de 0 a 3 (0 sin dificultad, 1 con alguna dificultad, 2 con mucha dificultad, 3 incapacidad de realizarlo). El puntaje global resulta del promedio de las 8 categorías.39

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